Cessazione attacco e induzione remissione per cefalea a grappolo con 2-Bromo-LSD
ABSTRACT
Obiettivo: uno studio clinico open-label (sia i medici che i pazienti conoscono quale farmaco viene somministrato) del 2-bromo-LSD un non-allucinogeno ergot-based, per il trattamento della cefalea a grappolo episodica e cronica.
Background: aneddoti riportati da pazienti, come anche una serie di casi clinici condotti da uno dei coautori (JHH), descrivono la cessazione, la precoce terminazione di una serie di attacchi, e induzione/estensione di remissione in pazienti con cefalea a grappolo che si sono somministrati da soli l’allucinogeno LSD e/o psilocybin. La valutazione di un composto analogo non allucinogeno potrebbe chiarire se questi effetti riportati sono associati all’allucinogenicita’ o sono dovuti ad altri effetti chimico terapeutici.
Metodo: a 4 soggetti ambulatoriali con cefalea a grappolo attiva refrattaria a trattamenti standard, sono stati somministrati, in un ambulatorio di ricerca di Hannover, Germania, circa 30 microgrammi per chilo di BOL in 3 diverse occasioni ad intervalli di 5 giorni. La scala Clinical Global Impressions (CGI) e’ stata ricavata sia come linea base che durante le interviste succesive.
Risultati: Il Soggetto nr 2 ha riportato una riduzione dell’intensita’ del dolore del 30% per due mesi dal trattamento finale con BOL e una riduzione del 73% nella frequenza di attacchi per 4 mesi; gli altri 3 soggetti hanno riportato completa o quasi completa remissione di tutti i sintomi di cefalea per almeno 2 mesi dopo il trattamento finale con BOL. Non sono stati riportati/osservati significativi effetti negativi, inclusa nessuna evidenza di intossicazione allucinogena.
Conclusione: Se gli allucinogeni psilocybin e LSD hanno effetti importanti nel trattamento della cefalea a grappolo, il BOL – un analgo dell’ LSD non allucinogeno – potrebbe essere piu’ sicuro per ulteriori ricerche come indicato da questi accertamenti. Nonostante la caratteristica open-label (sia i medici che i pazienti conoscono quale farmaco viene somministrato), il BOL potrebbe essere il primo agente non allucinogeno identificato che modifica in modo significativo la qualita’ della vita di questa malattia severamente debilitante.
IPOTESI
Ci sono molti pazienti che soffrono di cefalea a grappolo che riportano aneddoti su significativi benefici adll’uso di LSD e psilocybin ma queste sostanze non sono raccomandare sia per la loro regolamentazione che per la salute del paziente. Ma potrebbe un analogo non allucinogeno dare simili effetti drammatici? Gli effettu allucinogeni dell’LSD sono completamente persi quando si satura il doppio legame nell’anello D e con la sostituzione di R2, per esempio con una bromurazione che porta al 2-bromo-LSD (BOL). Il BOL e’ stato studiato su volontari e su pazienti che soffrono di cefalee vascolari ma mai in pazienti che soffrono di cefalea a grappolo. Gli studi passati hanno portato alla conclusione che il BOL e’ sia non tossico che non allucinogeno. Solo molto lievi effetti collaterali sono stati occasionalmente osservati quando somministrato nella dose utilizzata per il nostro studio (30 micro grammi per chilo).
METODI
I pazienti della clinica del dolore della Hannover Medical School sono stati diagnosticati con cefalea a grappolo se combaciavano con quelli dei rispettivi criteri diagnostici della classificazione internazionale di disordini cefaleici. Tutti i pazienti non rispondevano a verapamil (o non ne tolleravano gli effetti collaterali) e in qualche modo anche ad altri trattamenti di profilassi. Tuttavia tutti i pazienti potevano abortire un attacco acuto sia con ossigeno che con sumatriptan. In accordo a regole nazionali tedesche e comitati etici locali, tutti i pazienti hanno sottoscritto il consenso che dichiarava il loro accordo a partecipare a questo progetto sull’utilizzo compassionevole (?) di BOL per la cefalea a grappolo. I pazienti hanno redatto un diario giornaliero standardizzato sui sintomi della cefalea a grappolo (vedasi
www.clausterbuster.com per una copia) iniziando almeno due settimane prima della somministrazione di BOL. Il BOL e’ stato sintesizzato da THCpharm GmbH (Francoforte sul Meno, Germania). La purezza superiore al 99,2% e’ stata determinata con HPLC e con altri test analitici. 30 microgrammi di BOL per chilo di massa corporea sono stati disciolti in acqua distillata e somministrati una volta ogni 5 giorni per un totale di 3 dosi PO. Sono stati monitorati alterazioni dello di stato di coscienza, disturbi del pensiero e dei segni vitali (pressione sanguigna e frequenza polso) per un periodo di 3 o 4 ore, in quanto il BOL e’ normalmente attivo per un periodo di 2 o 3 ore. Ai pazienti e’ stato chiesto di proseguire la compilazione del diario giornaliero della cefalea per i mesi successivi o fino a quando avevano 3 giorni di attacchi di una nuova serie di cluster.
RISULTATI
I RISULTATI SONO SCHEMATIZZATI IN Tabella 1 ed in Figura 1. Tutti i pazienti, ad eccezione di uno (S1), avevano avuto sintomi per un periodo superiore ai 10 anni. Il periodo di cluster del paziente S2 termino’ dopo il BOL con un lungo periodo di remissione di sei mesi (all’ultima visita) e che sta continuando. Il paziente S3 ha riportato una pronunciata riduzione della frequenza degli attacchi, incluso un periodo di un mese di completa remissione che indica una transizione dallo stato cronico alla forma episodica. A 9 mesi dal trattamento BOL il paziente S3 descrive continua remissione del periodo cluster, riportando solo sporadici attacchi. Il paziente S4 riportato una profonda riduzione nella frequenza degli attacchi, sebbene senza avere un mese intero di remissione. La frequenza degli attacchi del paziente S4 e’ aumentata a circa sei mesi dal trattamento con BOL. In piu’, i pazienti S3 e S4 trovano che l’intensita’ del dolore dei rimanenti attacchi occasionali molto migliorata al punto che non si amministrano piu’ interventi acuti come prima del BOL. Sebbene il paziente S1 non ha avuto una pronunciata riduzione degli attacchi simile agli altri 3 pazienti, ha pero’ indicato una riduzione di intensita’ degli attacchi del 30% entro i primi 4 mesi. E’ abbastanza rilevante che il paziente S1 abbia continuato a bere alcool (contrariamente alle nostre indicazioni), noto e comune trigger degli attacchi.
DISCUSSIONE
i risultati mostrano che 3 singole dosi di BOL in 10 giorni possono sia rompere il ciclo della cefalea a grappolo o migliorare in modo considerevole la frequenza e l’intensita’ degli attacchi, addirittura cambiare la forma da cronica ad episodica con remissione estesa a diversi mesi o piu’. Ad eccezione di molto leivi alterazioni dello stato soggettivo e lievi o nessuna comprensiva reazione per circa 2 ore, nessun altro effetto collaterale e’ stato riscontrato.
Aneddoti riportati sull’uso di LSD e/o psilocybin per cefalea a grappolo includono descrizioni di singole o poche dosi che hanno dimostrato effetti durevoli, che ora noi abbiamo dimostrato anche con il BOL. Tali risultati indicano che BOL, psilocybin e LSD possono influenzare l’espressione del gene responsabile dell’orologio biologico dell’organismo. Il meccanismo d’azione del BOL per la cefalea a grappolo non e’ correlato a quei sistemi recettori ritenuti coinvolti nell’allucinogenicita’: 5-HT1A e 5-HT-2A. In modo analogo anche gli effetti da trattamento con psilocybin e LSD per cefalea a grappolo allora hanno poco a che vedere con la loro capacita’ di indurre effetti allucinogeni. Le ergotamine (includendo BOL, LSD, dihyroergotamine e methysergide) verosimilmente hanno effetti positivi nel trattamento per cefalea a grappolo attraverso una vasocostrizione mediata da recettori di serotonina. Il BOL e’ stato sintetizzato specificatamente come una forma non allucinogena dell’LSD ma methysergide e’ stata sviluppata per avere ancor piu’ potenza ai recettori di serotonina (e minori effetti allucinogeni dell’LSD). Mentre il methysergide preso quotidianamente e’ spesso un composto di efficacia preventiva, generalmente non induce remissione. Ripetute applicazioni sottocutanee e intravenose di 1 mg di dihydroergotamine fino a 3 settimane ha mostrato, in un open-trial retrospettivo, di rompere occasionalmente il periodo di cluster. Pero’ l’uso cronico di methysergide e di dihydroergotamine aumenta il rischio di complicazioni fibrogene (come fibrosi retro peritoneali), mentre questo rischio non e’ conosciuto per il BOL e e’ estremamente poco verosimile data il limitato, non cronico regime di dosaggio di BOL quando utilizzato. Nessuno dei medicamenti ergot-based approvati per cefalea a grappolo manifesta risposte di tipo profondo e duraturo che abbiamo riportato con solo 3 dosi di BOL.
I risultati dello studio di questi casi devono essere visti come preliminari, in quanto lo studio non e’ blind e controllato. Tuttavia i pazienti cronici di cefalea a grappolo sembrano avere una relativa modesta risposta a placebo, specialmente quando un punto finale molto restrittivo quale la cessazione del mal di testa, e la riportata alta efficacia del BOL per queste condizioni frequentemente refrattari a trattamenti lo rendono poco verosimilmente artefatto.Dove gli standard correnti di cura coinvolgono interventi che interrompano il singolo attacco e riducono la durata del dolore , frequenza e intensita’ del ciclo di attacchi e senza trattamenti identificati per estendere il periodo di remissione, la potenziale breccia del trattamento con BOL giustificano una larga diffusione di questi primi accertamenti per incoraggiare uno sviluppo aggressivo di trials controllati.
