Vediamo qui di definire meglio l'Oggetto del contendere e di dare una spiegazione di cosa sia la Cefalea a Grappolo.
A tal fine mi rifaccio alla precisa descrizione presente su Wikipedia (
http://it.wikipedia.org/wiki/Cefalea_a_grappolo), iniziata dalla nostra Jude (D.sa Giuditta Paolini) nel Marzo del 2008 e che dal Febbraio del 2010 è presente nella "Vetrina di Wikipedia" come
"una delle migliori voci prodotte dalla comunità" (di Wikipedia).
Cefalea a grappoloLa cefalea a grappolo (in inglese cluster headache) è una cefalea primaria neurovascolare[1] estremamente dolorosa. Ha carattere periodico, con fasi attive alternate a fasi di remissione spontanea. Tali fasi attive vengono chiamate "grappoli" (o "cluster" temporali). L'intenso dolore è causato dall'eccessiva dilatazione dei vasi cranici che creano pressione sulle terminazioni sensitive del nervo trigemino. Benché vi siano numerose ipotesi, l'eziologia è tuttora ignota.
Denominazione La cefalea a grappolo è conosciuta anche con molti altri nomi fra cui:
Cefalea da suicidio.[2]
Cefalea di Horton.[3]
Nevralgia di Sluder (termine utilizzato per la prima volta nel 1908 e ormai desueto).[4]
Nevralgia migrante: Wilfred Harris, neurologo inglese fu uno dei primi a descriverne le manifestazioni.[5]
Algie vasculaire de la face,[6] (dolore vascolare del viso) in francese.
Cenni storiciStando a Norman Gordon, il primo a rimarcare i segni caratteristici della cefalea a grappolo è stato il medico olandese Nicolaes Tulp (1593–1674) nel 1641, evidenziando lo strano intervallare degli episodi.[7] Secondo Raymond Hierons,[8] invece, la prima descrizione di un caso di tale malattia fu ad opera di Thomas Willis nel 1672, in una donna che soffrì per molti giorni consecutivi, sempre alle ore 16, di violenti attacchi di mal di testa.[9]
Nel 1745, Gerhard Van Swieten (1700–1772) a Vienna descrisse con maggiore profondità le manifestazioni di tale disturbo, quali l'unilateralità e la precisa localizzazione.[10] Il caso clinico da lui descritto riguardava un uomo robusto che alla stessa ora soffriva di un forte dolore intorno all'occhio sinistro che diventava rosso e lacrimava.[11]
Per quasi un secolo si interrompe la strada per l'individuazione della malattia, che fu confusa con varie sindromi. Per la denominazione "a grappolo" si deve aspettare il XIX secolo. Francis Kilvert (1840–1879), nel suo diario sembra descrivere quella che si potrebbe diagnosticare una cefalea a grappolo.[12][13] Nel 1936 Bayard Taylor Horton (1895–1980) espose con particolare precisione un caso di cefalea a grappolo. Nel 1947, il neurologo svedese Karl Axel Ekbom ritornò sull'argomento e nel 1952, Charles Kunkle coniò il termine "cefalea a grappolo".[14]
EpidemiologiaGeneraleLa prevalenza è stata calcolata su 0,5-1 caso su 1000.[6]
In tabella è una statistica effettuata per alcune nazioni:
Nazione prevalenza (numero di eventi ogni 100.000 individui)
USA 401[15]
Svezia 92[16]
Italia 279[2]
Germania 119[17]
San Marino 56[18]
Norvegia 381[19]
La forma episodica (vedi, più oltre, la sezione Clinica) colpisce l'80% circa dei casi; essa è caratterizzata da uno o due periodi in cui si mostra un'elevata frequenza degli attacchi e lunghi periodi di remissione (della durata di diversi mesi o anni).[20]
La forma cronica (vedi, più oltre, la sezione Clinica), molto più rara,[21] colpisce il 20% circa dei casi. Viene considerato cronico un paziente che per un periodo di almeno un anno non presenti periodi di remissione, o con remissioni che durino meno di un mese. Un paziente episodico può diventare cronico e viceversa.
SessoLa cefalea a grappolo si manifesta principalmente nel sesso maschile, anche se alcuni studi evidenziano come questa predominanza stia svanendo, mostrando un aumento di diffusione nel sesso femminile.[22]
Il rapporto tra uomini e donne, che nel 2001, infatti, era di 6–7:1,[23] nel 2003 diventa 5:1[19] e nel 2008 4,3:1.[24]
EtniaLa popolazione bianca risulta più colpita rispetto a quella nera.[23]
EtàL'età media di incidenza è intorno ai 25 anni, anche se si possono presentare episodi fino ai 50 anni circa ovvero prima dei 20 anni.[25] Per quanto riguarda i minorenni, il più giovane paziente accertato in assoluto aveva 3 anni,[26] mentre in un bambino di 21 mesi sono stati osservati quelli che sembravano essere i sintomi specifici della patologia.[27] L'età media infantile (calcolata basandosi sui pochi dati epidemiologici disponibili) si attesta sugli 8 anni.[28]
Segni e sintomiLa cefalea a grappolo è caratterizzata da un dolore intenso, di tipo trafittivo, normalmente unilaterale. Ogni singolo attacco può durare in genere dai 15 ai 180 minuti.[29][30] Anche se raramente raggiunge tale maggiore durata temporale,[31] è stato riscontrato che può ripetersi più volte nell'arco della stessa giornata.[25]
La cefalea a grappolo ha comunemente carattere unilaterale, sono segnalati però rari casi di cefalea bilaterale, tra un grappolo e l'altro, e (ancora più rari) all'interno dello stesso grappolo.[32]
Altre manifestazioni sono:
bruciore (a volte il primo sintomo che si manifesta)[31]
lacrimazione o congestione congiuntivale
rinorrea o congestione nasale
senso di agitazione[33]
iperemia (aumento del flusso sanguigno alla testa)[34]
ptosi
miosi
comparsa di edema palpebrale
Sindrome di Horner[3]
sudorazione frontale
arrossamento
nausea
peristalsi (molto rara)
fotofobia
fonofobia
vomito.
I sintomi più comuni sono lacrimazione, rinorrea e ptosi omolaterali al dolore. La fonofobia e la nausea sono assai rari, tanto che in alcuni casi la presenza di questi sintomi ha causato ritardo nella diagnosi, dato che indirizzano verso altri tipi di disturbo. [35] A volte si presenta in concomitanza di cataratta.[36]
La cefalea a grappolo è stata chiamata anche cefalea ad orologeria, per la regolarità ciclica sia del periodo del grappolo sia dei singoli attacchi. Questo ha spinto la ricerca verso lo studio dei ritmi circadiani[37] e le funzioni dell'ipotalamo. Il disturbo sembra avere uno stretto legame con i ritmi sonno-veglia e con l'orario dei pasti. Sono frequenti gli attacchi notturni, correlati alle fasi di sonno REM,[38] e quelli in fase post-prandiale.
DoloreIl dolore raggiunge il suo apice molto rapidamente, si mantiene costante per tutta la durata dell'attacco per poi, altrettanto rapidamente, sparire. Può tuttavia accadere che tale dolore non sparisca in via definitiva, rimanendo in un certo senso "quiescente", cioè molto basso fino a che non aumenta nuovamente di intensità. Questo tipo di dolore viene indicato come "shadow", ossia ombra dolorosa. Le shadow non sussistono necessariamente tra un attacco e l'altro, ma possono, ad esempio, caratterizzare il periodo immediatamente precedente o immediatamente successivo al grappolo, o possono manifestarsi durante un periodo di remissione.
Il livello del dolore nella cefalea a grappolo è particolarmente elevato. Donne sofferenti l'hanno definito più elevato del dolore del parto.[39]
Il dolore viene descritto come lancinante, trafittivo. La descrizione più comune è "pugnalate roventi nell'occhio". Infatti il dolore è localizzato nell'area peri-oculare e retro-oculare, con interessamento della regione frontale, temporale e mascellare, e colpisce quasi sempre nello stesso punto.[20] Si irradia, a volte, fino al collo e alla spalla.
Il sofferente risulta incapace di stare immobile e rifuta di essere toccato o confortato: grida, piange,[40] dondola, cammina nervosamente, si contorce, tende letteralmente a sbattere la testa contro il muro. La posizione supina risulta impossibile nella maggioranza dei casi.[41] Pertanto la qualità della vita del paziente, soprattutto se cronico, risulta notevolmente compromessa.
Il dolore si manifesta principalmente durante la notte, provocando frequentemente il risveglio.[42]
Clinica La cefalea a grappolo un tempo veniva diagnosticata sulla base di una classificazione che utilizzava i criteri suggeriti da Ekbom nel 1970; in seguito si rispettarono le linee guida dell'International Headache Society (IHS) del 1988, che impiega criteri che si possono riassumere come nel seguito:[43]
Sensazione di un forte dolore localizzato nell'area orbitale, sopraorbitale, temporale di durata 15-180 minuti.
Presenza di almeno una delle manifestazioni associate tipiche (ptosi, rinorrea, lacrimazione, miosi, congestione nasale o congiuntivale, edema palpebrale, sudorazione).
Frequenza della crisi che arriva sino ad 8 episodi al giorno (minimo 1 ogni 2 giorni), di cui almeno 2 che abbiano la prima caratteristica.
Nel 2004 l'International Headache Society ha pubblicato la seconda edizione dell'International Classification of Headache Disorders (ICHD-II), nella quale viene proposta una classificazione leggermente diversa:[44]
Sensazione di un forte dolore unilaterale localizzato nell'area orbitale, sopraorbitale e/o temporale di durata 15-180 minuti senza trattamento.
Presenza di almeno una delle possibili manifestazioni (dal lato dolorante possono comparire: ptosi, rinorrea, lacrimazione, miosi, congestione nasale, iniezione congiuntivale, sudorazione con arrossamento del viso o sensazione di agitazione).
Frequenza della crisi che arriva sino ad 8 episodi al giorno (minimo 1 ogni 2 giorni) di cui almeno 5 abbiano anche la prima caratteristica.
Esclusione di ogni altra patologia.
È usuale suddividere la cefalea a grappolo in episodica e cronica: la differenza sostanziale è nel periodo di remissione. Nella prima questo deve essere di almeno un mese (in passato si parlava di 14 giorni), nella seconda non deve superare il mese o non deve esserci alcun periodo di remissione.
Sono state descritte in letteratura anche altre due forme, molto più rare:
"a periodicità non determinata"
"a periodicità combinata" (riscontrata nella pratica medica, ma mai classificata ufficialmente).[45]
Un'altra distinzione è quella che tiene presente la diffusione del dolore. Nel caso in cui il dolore si irradi alla zona sovraorbitaria o temporale si parla di sindrome superiore (la più frequente); viceversa, un dolore irradiato allo zigomo, al naso, all'arcata dentaria superiore od inferiore e talora al collo, viene indicato con la locuzione sindrome inferiore.[46]
Esami diagnostici Grazie ai nuovi strumenti diagnostici le possibilità di una corretta diagnosi della malattia risultano aumentate.[47] Lo scopo principale di questi esami è escludere la presenza di altre patologie, che possono manifestarsi con gli stessi sintomi della cefalea a grappolo.
Tali esami sono:
Risonanza magnetica: sta avendo una diffusione maggiore in tempi recenti. Questa metodica è importante per la diagnosi differenziale con le lesioni a sviluppo espansivo benigno o maligno (neoplasie, soprattutto ipofisarie), che possono manifestarsi con violenti attacchi di cefalea.[21]
Risonanza magnetica funzionale:[48] anche se non sempre ritenuta necessaria, assume importanza se eseguita durante il manifestarsi degli attacchi, in quanto mostra l'interessamento della "sostanza grigia ipotalamica omolaterale".[49][31]
Tomografia computerizzata: in alternativa alla risonanza magnetica, nei casi in cui quest'ultima sia controindicata (ad esempio nei portatori di pace-maker).
Puntura lombare: nei casi in cui si sospettino altre patologie (meningite, emorragia subaracnoidea).[50]
Diagnosi differenzialeQuesta attività ha lo scopo di discriminare la cefalea a grappolo da altre manifestazioni simili, quali:
Nevralgia del trigemino: per la comune continua presenza di cefalee, spesso bilaterali (al contrario della cefalea a grappolo, più frequentemente unilaterale).[51]
Emicrania cronica parossistica: analoga per distribuzione del dolore e sintomi, ma distinta per durata e intensità degli attacchi, nonché per la reazione ai farmaci.[52]
Sinusite: in cui il dolore ha la stessa localizzazione, ma non mostra carattere episodico.[53]
Fattori di rischioFra i fattori di rischio (ovvero situazioni che facilitano il manifestarsi della malattia) si ritrovano:
Assunzione di alcol: studi recenti hanno confutato l'idea che la cefalea a grappolo sia generata dall'abuso di sostanze alcoliche, tuttavia è dimostrato che l'alcol favorisce l'insorgenza degli attacchi. Per questo le persone che soffrono di tale disturbo tendono naturalmente a non assumere bevande alcoliche durante i grappoli.[54]
Fumo di sigaretta:[55] dai lavori pubblicati, la correlazione di questo fattore con la cefalea a grappolo è risultata maggiore negli uomini che nelle donne.[15] In uno di questi studi, realizzato su 374 pazienti maschi, è riportato che l'80% dei pazienti con cefalea a grappolo cronica erano fumatori. [56]
Istamina: è una sostanza prodotta dall'organismo (con diverse funzioni: mediatore dell'infiammazione, neurotrasmettitore, fattore stimolante la secrezione gastrica, ecc.), che provoca vasodilatazione. È stato dimostrato sperimentalmente che quantità anche molto piccole di questa sostanza, somministrate per via sottocutanea, sono in grado di innescare un attacco di cefalea.[57] L'istamina può essere prodotta per decarbossilazione dell'istidina da parte dei batteri che contaminano gli alimenti (ad es. alcuni tipi di pesce) mal conservati. Normalmente l'istamina di origine alimentare viene inattivata nell'organismo da un enzima, la diaminoossidasi (DAO); i soggetti in cui questo enzima è carente sono predisposti a manifestare cefalea in seguito all'assunzione di tali cibi.[58]
Nitroglicerina: è un farmaco antianginoso utilizzato nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica per il suo potente effetto vasodilatatore (cfr. sopra) sulle arterie coronarie.[59]
Altri fattori di rischio possono essere:
alterazioni del ciclo sonno-veglia
modifica delle abitudini alimentari
sbalzi termici
sbalzi barometrici
cambi di fuso orario
emozioni intense.
Alcuni pazienti riferiscono particolare sensibilità ai polifosfati (sostanze utilizzate come conservanti alimentari) e alle luci intermittenti. Al contrario, stress e cambiamenti ormonali legati allo stato riproduttivo non influenzano il rischio.[60]
Un maggior rischio di malattia, infine, è riscontrato nei soggetti con precedenti familiari.[61]
EziologiaAnche se le cause specifiche non sono ancora individuate, viene ipotizzata una correlazione con eventi traumatici coinvolgenti la testa.[62][63]
È stata pure riscontrata familiarità nella cefalea a grappolo, che secondo alcuni studi raggiunge la misura del 23% dei casi[64] e risulta rintracciabile anche in 3 generazioni.[65] Ciò pone le basi di una possibile correlazione genetica.[61][66] Manifestazioni simili alla cefalea a grappolo possono presentarsi a seguito di estrazioni dentarie[67] e patologie vascolari locali ovvero per la presenza di masse tumorali[68] (come il meningioma). In quest'ultimo caso, l'escissione della neoplasia provoca la remissione delle crisi cefalgiche.[69] Si sta studiando una possibile correlazione con disfunzioni ormonali [70] riguardanti il cortisolo, il testosterone e soprattutto la melatonina (un ormone prodotto dalla ghiandola pineale), la cui funzione è quella di regolare il ciclo sonno-veglia, la produzione della quale risulta alterata negli episodi di cefalea.[71]
Un'ipotesi che ebbe influenza nel passato (posta dallo stesso Horton) è quella di un'eccessiva dilatazione dei vasi del circolo cerebrale. Questa ipotesi è stata avanzata osservando l'effetto prodotto, nel periodo attivo, dalla somministrazione di sostanze quali l'istamina o la nitroglicerina.[57] Questa teoria si basava sulle conoscenze all'epoca di Horton: in quel periodo l'istamina era infatti l'unico mediatore vasoattivo conosciuto, che Horton volle utilizzare come trattamento a dosi leggermente crescenti. Successivamente si è pensato al seno cavernoso, (una struttura venosa contenuta in una plica della meninge), come luogo iniziale dell'attacco; l'infiammazione di questa struttura potrebbe essere responsabile dell'inadeguato deflusso delle vene encefaliche.
Un'altra ipotesi studiata in passato si soffermava sul fattore temporale: vista la periodicità degli eventi, si suggeriva un interessamento di quello che viene definito l'orologio biologico, ovvero il nucleo soprachiasmatico, un complesso organizzato e confinato di neuroni all'interno dell'ipotalamo.[72]
Oggi si comprende che le manifestazioni algiche della cefalea a grappolo sono veicolate dalla branca oftalmica, mascellare e mandibolare del nervo trigemino, principale (ma non unico) nervo deputato alla trasduzione e trasmissione degli stimoli nocicettivi, propriocettivi, termocettivi e somestesici del cranio. Lacrimazione, rinorrea, miosi, sudorazione, nausea sono manifestazioni collegate all'attivazione del sistema nervoso parasimpatico.
TrattamentiUna cefalea comune risponde a farmaci quali l'acido acetilsalicilico, il paracetamolo, la nimesulide o l'ibuprofene. La cefalea a grappolo, come le emicranie, necessita di un trattamento specifico. A volte, a causa della rarità della malattia, questa patologia non viene identificata correttamente, ed è stata più volte scambiata per una crisi d'astinenza dalle droghe.
Il trattamento della cefalea a grappolo si articola in due fasi:
terapia sintomatica, che mira a interrompere repentinamente l'episodio doloroso;
terapia di profilassi, che mira a prevenire i successivi attacchi.[73]
Terapia sintomaticaIl trattamento sintomatico prevede l'assunzione di triptani, con effetti immediati di sollievo,[74] come il sumatriptan,[75] (nella dose di 6 mg somministrati in via sottocutanea[76] o 20 mg in via intranasale). In alternativa vengono utilizzati lo zolmitriptan (come spray nasale, dose di 5-10 mg - da uno studio condotto in doppio cieco)[77] e il rizatriptan.[78] Altri farmaci che dimostrano una certa efficacia sono l'ergotamina e la diidroergotamina.[79][80] A causa dell'intenso e improvviso dolore e per il limite nella durata, la cefalea a grappolo necessita di un trattamento ad efficacia rapida; è dunque preferibile l'assunzione tramite iniezioni sottocutanee piuttosto che per bocca. Sono disponibili anche formulazioni in spray nasale (sconsigliate nei casi in cui si presentino i tipici sintomi di rinorrea o congestione nasale).
Un altro metodo è l'inalazione di ossigeno puro (12 litri al minuto) per 15 minuti. [81]L'efficacia si è rivelata maggiore se l'attacco è all'esordio e se la somministrazione avviene per mezzo di una maschera con reservoir non rebreathing. In alcuni casi di cefalea persistente, nonostante le terapie, ci si avvale di cicli di ossigenoterapia iperbarica.[82] L'assunzione di ossigeno puro, difatti, provoca ipocapnia, con conseguente vasocostrizione del circolo cerebrale.
La Food and Drug Administration, agenzia di vigilanza sanitaria statunitense, ha approvato il sumatriptan nella forma del cerotto a trasmissione ionoforetica trasdermica, a lento rilascio (5 ore), che dovrebbe essere maggiormente efficace in termini di durata dell'effetto, dovrebbe evitare gli effetti collaterali dell'assunzione orale e secondo la casa produttrice dovrebbe ridurre il rischio di immediate recidive al termine dell'effetto del farmaco. L'indicazione terapeutica per cefalea a grappolo non è stata ancora approvata. Il cerotto dovrà essere sottoposto ad ulteriori verifiche. [83][84]
Adiuvanti non farmacologici [modifica]
Altri rimedi, non strettamente farmacologici, come bere molta acqua, respirare aria fresca, raffreddare il corpo, vengono riportati dai pazienti come efficaci nel superamento dell'attacco.
Bere caffè, bevande energetiche, fare un vigoroso sforzo fisico, vengono pure riportati come moderatamente efficaci.
ProfilassiLa terapia di profilassi è normalmente divisa in due fasi:
terapia iniziale e transitoria con cortisone
terapia di mantenimento, che può durare anche anni a seconda dei casi.
I farmaci utilizzati sono:
Corticosteroidi,[85] come il prednisone (50/100 mg al giorno iniziali, dose da scalare entro un mese di assunzione).
Verapamil (ad un dosaggio di almeno 240-720 mg al giorno).[86]
Litio carbonato (600-900 mg al giorno), per la forma cronica[25]. In tali casi è preferibile effettuare un controllo settimanale, per via degli effetti collaterali che possono nascere se i livelli sierici di litio raggiungono 1,2 mEq/L.[87]
Topiramato:[88] un farmaco impiegato anche nella prevenzione delle crisi epilettiche parziali o generalizzate.
Acido valproico:[89] altro farmaco utilizzato nelle crisi epilettiche parziali e generalizzate.
Diidroergotamina: somministrata principalmente in terapia preventiva, benché tempestivamente efficace anche durante un evento acuto. Tuttavia non può essere utilizzata per lunghi periodi a causa degli effetti sulle coronarie ed è controindicata in pazienti affetti da cardiomiopatie. Si assume tramite spray nasale (in dose di 0,5 mg).[90]
Indometacina (25 g 3 volte al giorno,[87] anche se dosi più elevate sembrano avere buoni risultati[91]). L'uso cronico di questo FANS è comunque sconsigliato in quanto circa il 25-50% dei pazienti trattati sviluppa una grave forma di emicrania frontale.[92]
Altri farmaci utilizzati sono:
alcuni antiepilettici (pregabalin, gabapentin[89])
betabloccanti (propranololo, atenololo)
pizotifene
amitriptilina.
Il metisergide è efficace, ma in molti paesi non è disponibile per la sua associazione alla fibrosi retroperineale.
Per ridurre le shadow alcuni pazienti hanno tratto beneficio dall'integrazione dietetica di magnesio e melatonina.
Trattamenti chirurgiciSolitamente non necessaria, la scelta dell'intervento chirurgico viene fatta soltanto quando il trattamento farmacologico non ha mostrato i risultati sperati[93] e limitatamente ai casi cronici particolarmente gravi. Sono in via di affinamento e sperimentazione le tecniche che agiscono:
sul nervo trigemino nella sua componente sensitiva: l'iniezione di anestetici locali, quali la lidocaina (4-6%) la cui validità è limitata[94] o bupivacaina, nel ganglio sfenopalatino o nel ganglio ciliare, la rizotomia con radiofrequenze del ganglio di Gasser (PRFR) e la rizolisi retrogasseriana percutanea con glicerolo (PRGR).
sul sistema nervoso autonomo parasimpatico: il blocco del ganglio sfenopalatino, del nervo intermedio e del grande nervo petroso.
sull'ipotalamo: la stimolazione cerebrale profonda (o DBS) dell'ipotalamo posteriore, tecnica già utilizzata per altre malattie (come il morbo di Parkinson), viene sperimentata anche nella cefalea a grappolo.[95] La metodica prevede l'impianto permanente di vari elettrodi nella parte centrale del cervello, appunto l'ipotalamo. I risultati si sono visti in alcuni casi,[96] mentre gli effetti collaterali a lungo termine non si sono riscontrati.[97]
sul nervo occipitale tramite stimolazione.[98][99] La tecnica consiste nell'impianto di uno stimolatore interno i cui elettrodi sono collocati sui due nervi occipitali. Questa tecnica, meno invasiva della stimolazione dell'ipotalamo, permetterebbe un miglioramento nel 60% in media dei pazienti affetti da cefalea a grappolo cronica farmaco-resistente.[100]
Le procedure chirurgiche presentano una notevole difficoltà di esecuzione, che comporta rischi di notevole entità, a volte irreversibili o infausti. In conclusione, il trattamento chirurgico della cefalea a grappolo è l'ultima risorsa e dovrebbe essere limitato a casi di cefalea a grappolo cronica, invalidante e, come già detto, resistente alle terapie farmacologiche.
Trattamenti sperimentali alternativiSono stati condotti studi clinici sulla possibilità di usare bassi dosaggi di sostanze psicotrope (come la psilocibina[101] e derivati dell'LSD) per alleviare le pene dei sofferenti, ma necessitano di ulteriori ricerche prima di comprenderne la possibile utilità.[102]
In casi particolarmente gravi, associati a farmacoresistenza, è stata tentata, con ottimi risultati, la somministrazione endovenosa di propofol. Questo tipo di trattamento comporta gravi rischi, e va effettuato esclusivamente in regime di ricovero.[103]
Note^ Peter Sörös, Oanh Vo, Heinrich Gerding, Ingo W Husstedt, Stefan Evers1 (22 marzo 2005). Enucleation and development of cluster headache: a retrospective study. BMC Neurol. 5 (1): 6. DOI:10.1186/1471-2377-5-6. PMID 15784136.
^ a b Torelli P, Castellini P, Cucurachi L, Devetak M, Lambru G, Manzoni GC (aprile 2006). Cluster headache prevalence: methodological considerations. A review of the literature. Acta Biomed. 77: 4-9. PMID 16856701.
^ a b Per la possibile comparsa della Sindrome di Horner. (DA) Tfelt-Hansen P, Jensen RH (dicembre 2006). Cluster headache (Horton's headache). Ugeskr Laeger. 168 (50): 4417-4422. PMID 17217869.
^ Ahamed SH, Jones NS (giugno 2003). What is Sluder's neuralgia?. J Laryngol Otol. 117: 437-43.. DOI:10.1258/002221503321892253. PMID 12818050.
^ Boes CJ, Capobianco DJ, Matharu MS, Goadsby PJ (maggio 2002). Wilfred Harris' early description of cluster headache. Cephalalgia 22: 320-326. DOI:10.1046/j.1468-2982.2002.00360.x. PMID 12100097.
^ a b Leroux E, Ducros A. (luglio 2008). Cluster headache.. Orphanet J Rare Dis. 3: 20. PMID 18651939.
^ Norman Gordon (2004). History of Cluster Headache. Current Pain and Headache Reports 9: 132–134. PMID 15745624.
^ Hierons Raymond (1967). Willis's contributions to clinical medicine and neurology. J neurol Sci 4: 1-7. PMID 5336056.
^ (LA) T. Willis, Prior exercitatio - physiologica in De anima brutorum quae hominis vitalis ac sensitiva est (Two discourses concerning the soul of brutes), E Theatro Sheldoniano. Impensis Ric. Davis, 1672. Citato da John D. Spillane, The doctrine of the nerves, New York, Oxford University Press, 1981, pp. 58-61. ISBN 978-0-19-261135-2
^ J M S Pearce (2007). Gerardi van Swieten: descriptions of episodic cluster headache. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 78: 1248-1249;. DOI:10.1136/jnnp.2007.123091. PMID 17940171.
^ John Pearce; Peter J. Koehler, G. W. Bruyn, Horton's Syndrome in Neurological eponyms, Oxford University Press US, 2000, pp. 327-28. ISBN 978-0-19-513366-0
^ Larner AJ (luglio 2008). Francis Kilvert (1840-1879): an early self-report of cluster headache?. Cephalalgia 28: 763-6. DOI:10.1111/j.1468-2982.2008.01587.x. PMID 18460002.
^ Francis Kilvert, William Plomer (a cura di), Kilvert's Dairy - Selections from the Diary of the REV. Francis Kilvert, Read Books, 2008. ISBN 978-1-4437-2412-8
^ Kunkle EC, Pfeiffer JB Jr, Wilhoit WM, Hamrick LW Jr (2007). Recurrent brief headache in cluster pattern. Trans Am Neurol Assoc. 52: 240-243. PMID 13038844.
^ a b Swanson JW, Yanagihara T, Stang PE, O'Fallon WM, Beard CM, Melton LJ 3rd, Guess HA (marzo 1994). Incidence of cluster headaches: a population-based study in Olmsted County, Minnesota.. Neurology 44: 433-7. PMID 8145911.
^ Ekbom K, Ahlborg B, Schéle R (1995). Prevalence of migraine and cluster headache in Swedish men of 18. Headache 18: 9-19. DOI:10.1111/j.1526-4610.1978.hed1801009.x. PMID 649381.
^ Katsarava Z, Obermann M, Yoon MS, Dommes P, Kuznetsova J, Weimar C, Diener HC (settembre 2007). Prevalence of cluster headache in a population-based sample in Germany. Cephalalgia 27: 1014-1019. DOI:10.1111/j.1468-2982.2007.01380.x.
^ Tonon C, Guttmann S, Volpini M, Naccarato S, Cortelli P, D'Alessandro R (maggio 2002). Prevalence and incidence of cluster headache in the Republic of San Marino. Neurology 58: 1407-1409. PMID 12011291.
^ a b Sjaastad O, Bakketeig LS (settembre 2003). Cluster headache prevalence. Vågå study of headache epidemiology. Cephalalgia 23: 528-533. DOI:10.1046/j.1468-2982.2003.00585.x. PMID 12950378.
^ a b Bahra A, May A, Goadsby PJ (febbraio 2002). Cluster headache: a prospective clinical study with diagnostic implications. Neurology 58: 354-361. PMID 11839832.
^ a b Favier I, Haan J, Ferrari MD (aprile 2008). Cluster headache: to scan or not to scan. Curr Pain Headache Rep. 12: 128-131. DOI:10.1007/s11916-008-0024-3. PMID 18474193.
^ Manzoni, GC (1997). Male preponderance of cluster headache is progressively decreasing over the years. Headache 37 (9). DOI:10.1046/j.1526-4610.1997.3709588.x.
^ a b T D Rozen, R M Niknam, A L Shechter,W B Young, S D Silberstein (maggio 2001). Cluster headache in women: clinical characteristics and comparison with cluster headache in men. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70: 613–617. DOI:10.1136/jnnp.70.5.613. PMID 11309454.
^ Fischera M, Marziniak M, Gralow I, Evers S (giugno 2008). The incidence and prevalence of cluster headache: a meta-analysis of population-based studies. Cephalalgia 28: 614-8. DOI:10.1111/j.1468-2982.2008.01592.x. PMID 18422717.
^ a b c Stephen L. Hauser, Harrison: Neurologia clinica, Casarile (Milano), McGraw-Hill, 2007, p. 69. ISBN 978-88-386-3923-4
^ Garrido C, Tuna A, Ramos S, Temudo T (ottobre 2001). Cluster headache in a 3 year old child. Rev Neurol. 33: 732-735.. PMID 11784969.
^ Terzano MG, Manzoni GC, Maione R. (novembre 1981). Cluster headache in one year old infant?. Headache. 33: 255-6. PMID 11784969.
^ Majumdar A, Ahmed MA, Benton S. (2008). Cluster headache in children - Experience from a specialist headache clinic. Eur J Paediatr Neurol..
^ Gennaro Bussone; G. Casucci, F. Frediani, G. C. Manzoni, V. Bonavita, Le Cefalee: manuale teorico pratico, Milano, Springer, 2001, p. 65. ISBN 978-88-470-0753-6
^ Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society (IHS) (Maggio 2004). The International Classification of Headache Disorders 2nd Edition. Cephalalgia 24 suppl. 1. PMID 14979299.
^ a b c David A Greenberg; Aminoff Micheal J, Simon Roger P, Neurologia Clinica quinta edizione, Milano, McGraw Hill (Lange), 2004, p. 97. ISBN 88-386-2980-3
^ Young WB, Rozen TD (aprile 1999). Bilateral cluster headache: case report and a theory of (failed) contralateral suppression. Cephalalgia 19 (3): 188-90. DOI:10.1046/j.1468-2982.1999.1903188.x. PMID 10234468.
^ Finkel AG (aprile 2003). Epidemiology of cluster headache. Curr Pain Headache Rep. 7: 144-149. DOI:10.1007/s11916-003-0025-1.
^ Barriga FJ, Cuadrado ML, Bueno A, Barón M, Dobato JL, Vela L, Pareja JA (febbraio 2006). Cluster headache: orbital hemodynamic changes during Valsalva maneuver. Headache 46: 298-305. DOI:10.1111/j.1526-4610.2006.00287.x. PMID 16492239.
^ J A van Vliet, P J E Eekers, J Haan, M D Ferrari, for the Dutch RUSSH study group (agosto 2003). Features involved in the diagnostic delay of cluster headache. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74: 1123–1125. DOI:10.1136/jnnp.74.8.1123. PMID 12876249.
^ Benemei S, Nicoletti P, Geppetti P, Bonciani M (dicembre 2008). Cataract in chronic cluster headache: two case reports and review of the literature. J Headache Pain 9: pp. 401-403. DOI:10.1007/s10194-008-0066-2. PMID 18716712.
^ Manjit S Matharu, Peter J Goadsby (2002). Trigeminal autonomic cephalgias. J Neurol Neurosurg Psychiatry 72: pp. ii19–ii26.
^ Cohen AS, Kaube H (giugno 2004). Rare nocturnal headaches. Curr Opin Neurol. 17 (3): 295-9. PMID 15167064.
« Attacks usually occur approximately 90 min after the patient falls asleep, which coincides with the first REM sleep »
« Gli attacchi si manifestano solitamente circa 90 minuti dopo che il paziente si è addormentato, (periodo) che coincide con il primo sonno REM »
^ Un confronto con altre situazioni dolorose fra cui l'esperienza del parto è stata definita come la peggiore. Da Stephen D Silberstein; Richard B. Lipton, Peter J. Goadsby, Headache in Clinical Practice seconda edizione, Informa Health Care, 2002, p. 147. ISBN 978-1-901865-88-2
^ Torelli P, Manzoni GC (aprile 2005). Behaviour during cluster headache. Curr Pain Headache Rep. 9: 113-119.. DOI:10.1007/s11916-005-0048-x. PMID 15745621.
^ In quanto la posizione supina aumenta il dolore percepito da Gennaro Bussone; Gerardo Casucci, Fabio Frediani, Le Cefalee: Manuale Teorico-Pratico, Springer, 2007, p. 123. ISBN 978-88-470-0753-6
^ Capobianco DJ, Dodick DW. (aprile 2006). Diagnosis and treatment of cluster headache. Semin Neurol. 26: 242-259. DOI:10.1055/s-2006-939925. PMID 16628535.
^ Carlo Loeb, Neurologia diagnostica, Springer, 2000, p. 15. ISBN 978-88-470-0084-1
^ Gennaro Bussone; Gerardo Casucci, Fabio Frediani, Le Cefalee: Manuale Teorico-Pratico, Springer, 2007, pp. 66. ISBN 978-88-470-0753-6
^ Marcello Fanciullacci; Massimo Alessandri et al., Le cefalee primarie nella pratica clinica, Firenze, SEE Editrice Firenze, 2003, pp. 128-129. ISBN 978-88-8465-035-1
^ Marcello Fanciullacci; Massimo Alessandri et al., Le cefalee primarie nella pratica clinica, Firenze, SEE Editrice Firenze, 2003, pp. 123. ISBN 978-88-8465-035-1
^ Bahra A, Goadsby PJ (marzo 2004). Diagnostic delays and mis-management in cluster headache. Acta Neurol Scand. 109: 175-9. DOI:10.1046/j.1600-0404.2003.00237.x. PMID 14763953.
^ Cutrer FM (maggio 2008). Functional imaging in primary headache disorders. Headache 48 (5): 704-706. DOI:10.1111/j.1526-4610.2008.01101.x. PMID 18471116.
^ Omolaterale rispetto al dolore. Se il dolore è localizzato a destra si attiverà la sostanza grigia ipotalamica destra e viceversa
^ Karl E. Misulis; Head Thomas C, Neurologia di Netter, Milano, Elsevier Masson, 2008, p. 277. ISBN 978-88-214-3041-1
^ Lai TH, Fuh JL, Wang SJ (2008). Cranial Autonomic Symptoms in Migraine: Characteristics and Comparison with Cluster Headache. J Neurol Neurosurg Psychiatry. DOI:10.1136/jnnp.2008.157743. PMID 18931007.
^ N.S. Jones, F. Fuad (dicembre 2002). Paroxysmal hemicrania and cluster headache: two discrete entities or is there an overlap?. Clinical Otolaryngology & Allied Sciences 27 (6): 472-479. DOI:10.1046/j.1365-2273.2002.00615.x.
^ (JA) Kim H (ottobre 2005). The characteristics of sinus headache resembling the primary headaches. Nippon Rinsho 63 (10): 1771-6. PMID 16218389.
^ Schürks M, Diener HC (aprile 2008). Cluster headache and lifestyle habits. Curr Pain Headache Rep. 12: 115-21. DOI:10.1007/s11916-008-0022-5. PMID 18474191.
^ Cirillo M, Stellato D, Lombardi C, De Santo NG, Covelli V (giugno 1999). Headache and cardiovascular risk factors: positive association with hypertension. Headache 39: 409-16. DOI:10.1046/j.1526-4610.1999.3906409.x. PMID 11279918.
^ Manzoni GC (1999). Cluster headache and lifestyle: remarks on a population of 374 male patients. Cephalalgia 19: 88-94. DOI:10.1046/j.1468-2982.1999.019002088.x. PMID 10214533.
^ a b Bogucki A (aprile 1990). Studies on nitroglycerin and histamine provoked cluster headache attacks. Cephalalgia 10 (2): 71-75. DOI:10.1046/j.1468-2982.1990.1002071.x. PMID 2113833.
^ Maintz L, Novak N. Histamine and histamine intolerance. Am J Clin Nutr. 2007 May;85(5):1185-96. Review. PubMed PMID: 17490952.
^ Sances G, Tassorelli C, Pucci E, Ghiotto N, Sandrini G, Nappi G (febbraio 2004). Reliability of the nitroglycerin provocative test in the diagnosis of neurovascular headaches. Cephalalgia 24: 110-119. DOI:10.1111/j.1468-2982.2004.00639.x. PMID 14728706.
^ David Kernick (2006). Cluster headache in primary care: unmissable, underdiagnosed and undertreated. British Journal of General Practice 56: 486–487. PMID 16834873.
^ a b Leone M, Russell MB, Rigamonti A, Attanasio A, Grazzi L, D'Amico D, Usai S, Bussone G (maggio 2001). Increased familial risk of cluster headache. Neurology 56 (9): 1233-1236. PMID 11342697.
^ Walker RW (aprile 2007). Cluster headache and head trauma: is there an association?. Curr Pain Headache Rep. 11 (2): 137-140. DOI:10.1007/s11916-007-0011-0. PMID 17367593.
^ Manzoni GC, Lambru G, Torelli P (aprile 2006). Head trauma and cluster headache. Curr Pain Headache Rep. 10 (2): 130-136. DOI:10.1007/s11916-006-0024-0. PMID 16539866.
^ Andersson PG (1985). Migraine in patients with cluster headache. Cephalalgia 5 (1): 11-16. DOI:10.1046/j.1468-2982.1985.0501011.x. PMID 3986894.
^ Spierings EL, Vincent AJ (1992). Familial cluster headache: occurrence in three generations. Neurology 42 (7): 1399-400. PMID 1620353.
^ Russell MB, Andersson PG, Thomsen LL (marzo 1995). Familial occurrence of cluster headache. J Neurol Neurosurg Psychiatry 58 (3): 341-343. DOI:10.1136/jnnp.58.3.341. PMID 7897418.
^ Sörös P, Frese A, Husstedt IW, Evers S (giugno 2001). Cluster headache after dental extraction: implications for the pathogenesis of cluster headache?. Cephalalgia 21 (5): 619-622. DOI:10.1046/j.1468-2982.2001.00191.x. PMID 11472390.
^ Carter DM (aprile 2004). Cluster headache mimics. Curr Pain Headache Rep 8 (2): 133-9. DOI:10.1007/s11916-004-0027-7. PMID 14980148.
^ Kuritzky A (1984). Cluster headache-like pain caused by an upper cervical meningioma. Cephalalgia 4 (3): 185-186. DOI:10.1046/j.1468-2982.1984.0403185.x. PMID 6498932.
^ Stillman M (aprile 2006). Steroid hormones in cluster headaches. Curr Pain Headache Rep 10 (2): 147-152. DOI:10.1007/s11916-006-0027-x. PMID 16539869.
^ Pringsheim T, Magnoux E, Dobson CF, Hamel E, Aubé M (settembre 2002). Melatonin as adjunctive therapy in the prophylaxis of cluster headache: a pilot study. Headache 42 (
: 787-92. DOI:10.1046/j.1526-4610.2002.02181.x. PMID 12390642.
^ William B. Young; Stephen D. Silberstein, Migraine and Other Headaches: An American Academy of Neurology Press Quality of Life Guide, Demos Medical Publishing, 2004, pp. 130-131. ISBN 978-1-932603-03-3
^ Freitag FG (giugno 2004). Cluster headache.. Prim Care. 31 (2): 313-29. DOI:10.1016/j.pop.2004.02.005. PMID 15172509.
^ Ekbom K (agosto 1991). The Sumatriptan Cluster Headache Study Group. Treatment of acute cluster headache with sumatriptan.. N Engl J Med 325 (5): 322–6. PMID 1647496.
^ Pradalier A, Baudesson G, Vincent D, Imberty-Campinos C (febbraio 2001). Treatment of cluster headache. Rev Med Interne. 22 (2): 151-162. DOI:10.1016/S0248-8663(00)00305-2. PMID 11234673.
^ May A, Leone M, Afra J, Linde M, Sándor PS, Evers S, Goadsby PJ; EFNS Task Force (ottobre 2006). EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminal-autonomic cephalalgias. Eur J Neurol. 13 (10): 1066-77. DOI:10.1111/j.1468-1331.2006.01566.x. PMID 16987158.
^ Rapoport AM, Mathew NT, Silberstein SD, Dodick D, Tepper SJ, Sheftell FD, Bigal ME (28 agosto 2007). Zolmitriptan nasal spray in the acute treatment of cluster headache: a double-blind study. Neurology 69 (9): 821-826. PMID 17724283.
^ Fulton JA, Kahn J, Nelson LS, Hoffman RS (aprile 2006). Renal infarction during the use of rizatriptan and zolmitriptan: two case reports. Clin Toxicol (Phila). 44 (2): 177-180. DOI:10.1080/15563650500514574. PMID 16615676.
^ Bigal ME, Tepper SJ (febbraio 2003). Ergotamine and dihydroergotamine: A review. Curr Pain Headache Rep. 7 (1): 55-62. DOI:10.1007/s11916-003-0011-7. PMID 12525272.
^ Mathew NT (1997). Dosing and administration of ergotamine tartrate and dihydroergotamine. Headache 36 (suppl. 1): S26-32. PMID 9009471.
^ Cohen A, Burns B, Goadsby PJ (Dicembre 2009). High-Flow Oxygen for Treatment of Cluster Headache. A Randomized Trial.. JAMA 302 (22): 2451-2457. DOI:10.1001/jama.2009.1855.
^ Bennett MH, French C, Schnabel A, Wasiak J, Kranke P (16 luglio 2008). Normobaric and hyperbaric oxygen therapy for migraine and cluster headache. Cochrane Database Syst Rev. (3). DOI:10.1002/14651858.CD005219.pub2. PMID 18646121.
^ Il Sole 24 Ore 29/5/2009
^ Nupathe 10/9/2009
^ Antonaci F, Costa A, Candeloro E, Sjaastad O, Nappi G (aprile 2005). Single high-dose steroid treatment in episodic cluster headache. Cephalalgia 25 (4): 290-295. DOI:10.1111/j.1468-2982.2004.00855.x. PMID 15773826.
^ Stallmach M. (12 novembre 2003). Prophylactic treatment of cluster headache with verapamil. Praxis (Bern 1994) 92 (46): 1951-1953. PMID 14655551.
^ a b Stephen L. Hauser, Harrison: Neurologia clinica pag 98, Casarile (Milano), McGraw-Hill, 2007. ISBN 978-88-386-3923-4
^ Lenaerts ME. (gennaio 2008). Update on the therapy of the trigeminal autonomic cephalalgias. Cardiol Prat. 10 (1): 30-5. DOI:10.1007/s11940-008-0004-2. PMID 18325297.
^ a b Pascual J, Láinez MJ, Dodick D, Hering-Hanit R (gennaio 2007). Antiepileptic drugs for the treatment of chronic and episodic cluster headache: a review. Headache 47 (1): 81-9. DOI:10.1111/j.1526-4610.2007.00653.x. PMID 17355498.
^ Pearce JM (aprile 1992). Cluster headache and its variants. Postgrad Med J 68 (801): 517 - 521. PMID 1437946.
^ Prakash S, Dholakia SY, Shah KA (luglio 2008). A patient with chronic cluster headache responsive to high-dose indomethacin: is there an overlap with chronic paroxysmal hemicrania?. Cephalalgia 28 (7): 778-781. DOI:10.1111/j.1468-2982.2008.01581.x. PMID 18460005.
^ Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed, McGraw Hill, 2006, Pag. 695-696. ISBN 978-88-386-3911-1
^ Rozen TD (febbraio 2002). Interventional treatment for cluster headache: a review of the options.. Curr Pain Headache Rep. 6 (1): 57-64. DOI:10.1007/s11916-002-0025-6. PMID 11749879.
^ William B. Young; Stephen D. Silberstein, Migraine and Other Headaches: An American Academy of Neurology Press Quality of Life Guide, Demos Medical Publishing, 2004, pp. 135. ISBN 978-1-932603-03-3
^ Pinsker MO, Bartsch T, Falk D, Volkmann J, Herzog J, Steigerwald F, Diener HC, Deuschl G, Mehdorn M (maggio 2008). Failure of deep brain stimulation of the posterior inferior hypothalamus in chronic cluster headache - report of two cases and review of the literature. Zentralbl Neurochir. 69 (2): 76-79. DOI:10.1055/s-2007-1022558. PMID 18444218.
^ Starr PA, Barbaro NM, Raskin NH, Ostrem JL (giugno 2007). Chronic stimulation of the posterior hypothalamic region for cluster headache: technique and 1-year results in four patients. J Neurosurg. 106 (6): 999-1005. DOI:10.3171/jns.2007.106.6.999. PMID 17564171.
^ Bartsch T, Pinsker MO, Rasche D, Kinfe T, Hertel F, Diener HC, Tronnier V, Mehdorn HM, Volkmann J, Deuschl G, Krauss JK (marzo 2008). Hypothalamic deep brain stimulation for cluster headache: experience from a new multicase series. Cephalalgia 28 (3): 285-95. DOI:10.1111/j.1468-2982.2007.01531.x. PMID 18254897.
^ Magis D, Schoenen J. (aprile 2008). Neurostimulation in chronic cluster headache. Curr Pain Headache Rep. 12 (2): 145-53. DOI:10.1007/s11916-008-0027-0. PMID 18474196.
^ Burns B, Watkins L, Goadsby PJ (27 gennaio 2009). Treatment of intractable chronic cluster headache by occipital nerve stimulation in 14 patients. Neurology 72 (4): 341-5. PMID 19171831.
^ Magis D, Bruno MA, Fumal A, Gérardy PY, Hustinx R, Laureys S, Schoenen J (dicembre 2009). Central modulation in intractable chronic cluster headache patients treated with occipital neurostimulation: an FDG-PET study. (Abstracts for the 14th Congress of the International Headache Society - Late Breaking Abstracts). Cephalalgia 29 (12): 1352-3. DOI:10.1111/j.1468-2982.2009.02024.x.
^ Sempere AP, Berenguer-Ruiz L, Almazán F (1º novembre 2006). Chronic cluster headache: Response to psilocybin. Rev Neurol. 43 (9): 571-2. PMID 17072817.
^ Sewell RA, Halpern JH, Pope HG Jr (27 giugno 2006). Response of cluster headache to psilocybin and LSD. Neurology 66 (12): 1920-1922. PMID 16801660.
^ Krusz JC, Scott V, Belanger J (marzo 2000). Intravenous propofol: unique effectiveness in treating intactable migraine. Headache 40 (3): 224-30. DOI:10.1046/j.1526-4610.2000.00032.x. PMID 10759925.
